2021年7月29日,北京大學醫學部基礎醫學院生理學與病理生理學系、北京大學第三醫院醫學創新研究院基礎醫學研究中心姜長濤教授團隊在Cell Metabolism雜志發表題為“Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis” 的研究論文,揭示了腸缺氧誘導因子HIF-2α通過乳酸影響普通擬桿菌/扭鏈瘤胃球菌—膽汁酸—脂肪TGR5信號通路抑制白色脂肪產熱的新機制,為肥胖及相關代謝性疾病的防治提供了菌源新靶點及干預新策略。

腸道菌群通過多種信號影響宿主代謝,然而宿主如何調控腸道菌群功能一直鮮為人知。姜長濤教授團隊發現特異性敲除腸缺氧誘導因子HIF-2α可以明顯改善高脂飲食誘導的肥胖及相關代謝紊亂,這種改善作用主要依賴于腸道普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)的減少以及扭鏈瘤胃球菌(Ruminococcus torques)的增加。運用菌株功能篩選、高效液相色譜、核磁共振等多種技術,發現腸HIF-2α通過產生乳酸誘導普通擬桿菌σ因子表達,增加其利用多糖的能力,進而促進其生長;而普通擬桿菌同時可以直接抑制扭鏈瘤胃球菌的生長。機制研究表明,宿主乳酸合成的關鍵基因乳酸脫氫酶Ldha是腸HIF-2α的新型靶基因,腸HIF-2α通過直接激活Ldha增加腸道乳酸含量,影響腸道菌群的組成。進一步利用功能代謝組學技術發現腸HIF-2α特異性敲除小鼠的膽汁酸譜發生改變,其中牛磺膽酸(TCA)及脫氧膽酸(DCA)的水平顯著增加。膽汁酸TCA與DCA激活脂肪TGR5受體,進而通過UCP1依賴的質子漏以及CKMT2介導的肌酸無效循環兩種途徑促進白色脂肪產熱,進而改善肥胖。

該研究為解析宿主基因—腸道菌群—宿主代謝交互調控的機制提供了新的理論依據,同時為預防和治療肥胖及相關代謝性疾病提供了新的干預策略。北京大學醫學部基礎醫學院、北京大學第三醫院醫學創新研究院姜長濤教授為該文章的通訊作者,博士生吳勍、梁賢毅及博士后汪鍇為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金(91857115)、國家重點研發計劃(2018YFA0800700)等基金的資助。

原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413121003235

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