自從２０１７年首款ＣＡＲ－Ｔ療法獲批以來(lái)，已經(jīng)有六款ＣＡＲ－Ｔ產(chǎn)品得到了ＦＤＡ的認可，均以ＣＤ１９或ＢＣＭＡ為靶點(diǎn)。這些產(chǎn)品已獲得１４項針對不同血液系統惡性腫瘤的批準，其中一些產(chǎn)品已轉向早期治療，擴大了目標人群。

但Ｉｏｖａｎｃｅ的非轉基因腫瘤浸潤淋巴細胞（ＴＩＬ）療法ｌｉｆｉｌｅｕｃｅｌ（Ａｍｔａｇｖｉ）　今年２月獲批，成為首個(gè)獲得ＦＤＡ批準的實(shí)體瘤（轉移性黑色素瘤）細胞療法產(chǎn)品，或許昭示著(zhù)ＣＡＲ－Ｔ未來(lái)恩澤實(shí)體瘤患者的前景。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院的研究人員報告了使用ＣＡＲ－Ｔ細胞療法治療實(shí)體腫瘤（膠質(zhì)母細胞瘤）的初步結果，也證明ＣＡＲ－Ｔ在實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療潛力。

ＣＡＲ－Ｔ臨床現狀

去年ＣＡＲ－Ｔ的臨床研究數量相對２０２２年有了１５％的下降，但仍然是腫瘤學(xué)細胞和基因療法最大的組成部分（圖１）。

圖１．　腫瘤學(xué)細胞基因療法模態(tài)逐年分布圖

全球正在進(jìn)行的臨床試驗超過(guò)１０００項，用于測試多種不同癌癥類(lèi)型的新療法和其它不同療法。根據發(fā)表在Ｎａｔｕｒｅ?。遥澹觯椋澹鳎蟆。模颍酰纭。模椋螅悖铮觯澹颍系膱蟮?，從１９８６年有記錄以來(lái)直到２０２４年３月，Ｃａｎｃｅｒ?。遥澹螅澹幔颍悖琛。桑睿螅簦椋簦酰簦宓拿庖吣[瘤學(xué)情報數據庫中登記了５６３９項干預性癌癥細胞療法臨床試驗，?。玻常埃俄椪谶M(jìn)行中有９６項是在測試已經(jīng)獲批的ＣＡＲ－Ｔ或ＴＩＬ產(chǎn)品（圖２）。

圖２．?。疲模僚鷾实模茫粒遥院停裕桑摊煼ㄅR床現狀

如前文所述，獲批ＣＡＲ－Ｔ均針對血液癌癥。而且ＣＡＲ－Ｔ療法占血液癌癥細胞和基因治療臨床試驗的８０％（圖３）。但針對實(shí)體瘤的ＣＡＲ－Ｔ療法也取得了長(cháng)足的發(fā)展，去年有將近７０項臨床ＣＡＲ－Ｔ研究針對實(shí)體瘤展開(kāi)（圖３），數量上與血液癌癥ＣＡＲ－Ｔ臨床研究可比。

圖３．　血液癌癥和實(shí)體瘤細胞與基因臨床研究數量逐年走勢圖

ＣＡＲ－Ｔ療法靶點(diǎn)

從靶點(diǎn)的角度來(lái)看，ＣＡＲ－Ｔ靶向的主要還是ＣＤ１９，ＢＣＭＡ和ＣＤ２２，但絕對數量從２０２１年開(kāi)始逐年下降。ＣＡＲ－Ｔ療法靶點(diǎn)選擇已經(jīng)逐漸呈現出百花齊放的態(tài)勢，有越來(lái)越多新的靶點(diǎn)進(jìn)入了臨床研究（圖４）。

圖４．?。茫粒遥园悬c(diǎn)分布圖

ＣＡＲ－Ｔ療法普及及接受程度

以ＣＡＲ－Ｔ療法重點(diǎn)針對的血液癌癥多發(fā)性骨髓瘤為例看ＣＡＲ－Ｔ療法的應用程度，在晚期多發(fā)性骨髓瘤治療中，ＣＡＲ－Ｔ細胞療法在美國占有５％的份額，在歐盟四國及英國占有２％的份額（圖５）。

圖５．?。茫粒遥辕煼ㄒ约捌渌B(tài)藥物在美國和ＥＵ４＋英國晚期多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)份額對比圖

實(shí)施ＣＡＲ－Ｔ細胞療法相對復雜，因此只有一小部分癌癥中心有經(jīng)驗或獲得提供這些治療的資格。這些中心必須配備處理可能出現的任何不良事件的設備，這通常是大型醫院系統才具備的條件。目前經(jīng)認證的治療中心的可用性因國家而異，并且集中在高收入國家。

２０２３　年全球有５２２個(gè)經(jīng)認證的治療中心，其中美國有１９８個(gè)，高于２０２０年底的１４２個(gè)。２０２３年全球有２０６９個(gè)試驗站點(diǎn)，比２０２０年的１２９７個(gè)增加了６０％。其中中國擁有３８８個(gè)試驗站點(diǎn)（圖６）。中國也正在進(jìn)行大量ＣＡＲ－Ｔ研究。中國擁有第二多的試驗中心，但獲得認證的治療中心目前相對較少，這與商業(yè)化ＣＡＲ－Ｔ療法數量有一定的關(guān)聯(lián)。

圖６．?。茫粒遥辕煼ㄔ囼炚军c(diǎn)和治療中心數量全球分布圖

對于可能有資格接受ＣＡＲ－Ｔ細胞療法治療的患者來(lái)說(shuō)，由于治療過(guò)程非常復雜，整個(gè)過(guò)程中存在許多障礙，導致患者無(wú)法接受治療。必須在轉診中心、ＣＡＲ－Ｔ治療中心評估轉診患者是否符合治療資格。

在主要市場(chǎng)中，平均只有４７％被推薦轉診的患者最終接受了ＣＡＲ－Ｔ治療。巴西只有２５％的轉診患者接受了治療，而意大利的患者比例高達７０％（圖７）。

不同國家的患者不接受ＣＡＲ－Ｔ治療的原因各不相同。最主要的原因在于患者的健康狀況（６２％）和疾病進(jìn)展（７９％）程度（圖７）。在很多國家，醫生認為報銷(xiāo)是治療的障礙，因為這些療法在大多數國家都是通過(guò)社會(huì )保障報銷(xiāo)的。

然而美國的報銷(xiāo)障礙更高，因為居民主要通過(guò)私人保險獲得保障，而巴西的可用療法比其他國家少，報銷(xiāo)限制也更多。

圖７．　接受ＣＡＲ－Ｔ治療的轉診患者比例，以及拒絕ＣＡＲ－Ｔ療法的原因分布

患者未接受ＣＡＲ－Ｔ細胞療法治療的最常見(jiàn)原因是疾病的進(jìn)展和患者健康狀況不佳。這是由于需要來(lái)自患者的健康Ｔ細胞以及復雜的治療過(guò)程，因此年齡較大、體質(zhì)較差的患者通常不符合治療條件，或者從ＣＡＲ－Ｔ治療中獲得的療效較差。

接受ＣＡＲ－Ｔ治療的彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤患者通常年齡較輕、體質(zhì)較好，較少有并發(fā)癥。接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，超過(guò)半數年齡在６０歲以下，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，不到三分之一年齡在６０歲以下。

接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，５７％沒(méi)有合并癥，而未接受ＣＡＲ－Ｔ治療的患者中，２８％至少有一種合并癥，主要是糖尿病和心臟問(wèn)題。

ＣＡＲ－Ｔ治療向早期治療線(xiàn)轉移可能會(huì )導致更好的患者預后，同時(shí)應注意在疾病進(jìn)展到無(wú)法接受治療之間就開(kāi)始ＣＡＲ－Ｔ的療法，這將使患者從ＣＡＲ－Ｔ中收獲最大的療效。

ＣＡＲ－Ｔ前景與市場(chǎng)預測

預計２０２８年ＣＡＲ－Ｔ細胞療法將成為細胞基因療法類(lèi)別中收入最高的驅動(dòng)因素之一，大型制藥公司將位居榜首。多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)預計將獲得可觀(guān)的收入，其中強生公司的Ｃａｒｖｙｋｔｉ和ＢＭＳ的Ａｂｅｃｍａ有望實(shí)現年銷(xiāo)售額４７億美元的高度。

非霍奇金淋巴瘤也有望成為關(guān)鍵疾病領(lǐng)域，吉利德的Ｙｅｓｃａｒｔａ和Ｔｅｃａｒｔｕｓ預計分別帶來(lái)２４億美元和６．４億美元收入，ＢＭＳ的Ｂｒｅｙａｎｚｉ的銷(xiāo)售額預計達到１９億美元。

預計到２０３２年，全球ＣＡＲ－Ｔ細胞療法市場(chǎng)規模將從２０２３年的２１億美元增至２２２億美元，２０２４－２０３２年的復合年增長(cháng)率為３０％。

ＣＡＲ－Ｔ療法治療費用差異很大，從每位患者５０萬(wàn)美元到１００萬(wàn)美元以上不等，這帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟障礙。此外，由于需要輸注改性的Ｔ細胞并隨后監測患者的病情，這些療法通常需要住院治療，額外也在８萬(wàn)美元左右。

ＣＡＲ－Ｔ治療策略面臨著(zhù)腫瘤耐藥性、細胞功能有限和實(shí)體瘤復雜性等障礙。將其他治療方法與ＣＡＲ－Ｔ相結合有助于從多個(gè)角度應對癌癥，增強工程免疫細胞的有效性并控制副作用。這些聯(lián)合療法包括檢查點(diǎn)抑制劑、ＢｉＴＥ（雙特異性Ｔ細胞接合劑）、細胞因子、溶瘤病毒和靶向療法等。超過(guò)６５％的正在進(jìn)行的臨床試驗涉及聯(lián)合療法，表明這些療法具有提升ＣＡＲ－Ｔ治療效果的巨大潛力。

編者按：

展望未來(lái)，ＣＡＲ－Ｔ療法在細胞基因療法市場(chǎng)中的地位將得到進(jìn)一步提升。然而，ＣＡＲ－Ｔ療法的普及和接受程度仍然面臨挑戰。首先，治療過(guò)程復雜，需要高度專(zhuān)業(yè)的醫療團隊進(jìn)行操作；其次，成本高昂，限制了其在廣大患者中的應用。盡管如此，隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步和治療經(jīng)驗的積累，ＣＡＲ－Ｔ療法的適用范圍和患者受益有望不斷提高。

參考文獻

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(文章來(lái)源于健康界)